„ჩვენი პროექტის მთავარი ამოცანაა,

დავეხმაროთ კლინიცისტებს დაავადების მსვლელობის

პროგნოზირებასა და მკურნალობაში,

ანუ დავნერგოთ საქართველოში პაციენტის

ინდივიდუალური თერაპიის პრინციპი“ .

ნინა ფორაქიშვილი

ქრონიკული ლიმფოციტური ლეიკემია წარმოადგენს ლეიკემიების ყველაზე გავრცელებულ ფორმას როგორც დასავლეთის ქვეყნებში, ასევე, საქართველოში და ხასიათდება ე.წ. B-ლიმფოციტების ორგანიზმში უხვი გამრავლებით, განსაკუთრებით – ლიმფურ ორგანოებსა და ძვლის ტვინში. დაავადებას გააჩნია სხვადასხვა სახის მოლეკულური პათობიოლოგია, რომელიც საფუძვლად უდევს განსხვავებულ კლინიკურ მიმდინარეობას და მკურნალობას. პათობიოლოგიური და კლინიკური მახასიათებლების მრავალფეროვნება, ერთის მხრივ, ნიშნავს, რომ საჭიროა დაავადების კლინიკური მართვის გაუმჯობესება და, ასევე, ნიშნავს, რომ ქლლ არის სიმსივნის კარგი მოდელი პერსონალიზებული მედიცინის განვითარებისთვის. თუმცა, ასეთი მიდგომა ქრონიკული ლიმფოციტური ლეიკემიის პათობიოლოგიის იმუნოლოგიისა და გენეტიკის კუთხით უფრო ღრმა გააზრებას მოითხოვს.

მიმდინარე წელს შოთა რუსთაველის ეროვნულ სამეცნიერო საგრანტო კონკურსში თბილისის სახელმწიფო უნივერსიტეტის იმუნოლოგიისა და მიკრობიოლოგიის კათედრის მკვლევრების მიერ წარდგენილი პროექტი დაფინანსდა. პროექტი – „მიკროგარემოს გამომცნობი CD180 თოლლ-მსგავსი რეცეპტორი ქრონიკული ლიმფოციტური ლეიკემიის დროს“ ითვალისწინებს კვლევებს, რის შედეგადაც, მკვლევრების ვარაუდით, დაავადების პროგნოზის, მკურნალობისა  და მართვის მეთოდები გაუმჯობესდება.

„ქრონიკული ლიმფოციტური ლეიკემიის იმუნობიოლოგია საკმაოდ კარგად არის შესწავლილი, წლებია ვმუშაობთ საერთაშორისო ჯგუფთან ერთად – დიდი ბრიტანეთი, ამერიკის შეერთებული შტატები, საფრანგეთი, საქართველოს ონკოჰემატოლოგიის წამყვანი ცენტრები.

მიუხედავად იმისა, რომ ქრონიკული ლიმფოციტური ლეიკემიის  იმუნობიოლოგიის ცოდნა მკვეთრად გაუმჯობესდა, დაავადების განვითარების მიზეზები კვლავ უცნობია. ყველა თანხმდება იმაზე, რომ ქრონიკული ლიმფოციტური ლეიკემიის უჯრედების გაჩენა სტიმულირებულია საკუთარი მოლეკულებით ანუ აუტოანტიგენებით, რომლებიც შეიცნობა B უჯრედების რეცეპტორების მიერ და რეგულირდება მიკროგარემოდან მიღებული სიგნალების მრავალფეროვნებით, თოლლ-ის მსგავსი რეცეპტორების ჩათვლით. მათ შეუძლიათ იმოქმედონ როგორც ბიოგადამრთველებმა და განსაზღვრონ როგორც ლეიკემიური უჯრედების საბოლოო ბედი დაავადების პროგრესირების მოცემულ ეტაპზე, ასევე გავლენა მოახდინონ მკურნალობის ეფექტურობაზე. ჩვენი მიზანია, ახალი სტრატიფიკაციის პარამეტრებზე დაფუძნებული პერსონალიზირებული მკურნალობის მიდგომის შემუშავება. წინა კვლევების მიგნებებზე დაყრდნობით ვიმედოვნებთ, რომ შევძლებთ CD180 რეცეპტორის წარმოჩენას მიკროგარემოს სენსორად და სასიგნალო „გადართვის“  პროგნოსტიკულ  მარკერად.

კვლევა მიმდინარეობს თბილისის სახელმწიფო უნივერსიტეტში იმუნოლოგიისა და მიკრობიოლოგიის კათედრის კუთვნილ ლაბორატორიაში არსებული უახლესი აპარატურით, მათ შორის არის: გამდინარე ციტომეტრი, ფლურესცენტული მიკროსკოპი და სხვა. კვლევისთვის ვიყენებთ თბილისის მ.ზოდელავას ჰემატოლოგიის ცენტრში დოქტორ ირინა დათიკაშვილი-დევიდის მეთვალყურეობის ქვეშ მყოფ ქრონიკული ლიმფოციტური ლეიკემით დაავადებულთა  პერიფერიულ სისხლს. მასალის შეგროვებას ვახდენთ ანონიმურობის              სრული დაცვით დაავადებათა კონტროლის ეროვნული ცენტრიდან ეთიკური ნებართვით და ინფორმირებული თანხმობით“, – განმარტავს ბიოლოგიის მეცნიერებათა დოქტორი თამარ ცერცვაძე.

პროექტი ადგილობრივი და საერთაშორისო, თსუ იმუნოლოგია-მიკრობიოლოგიის სამეცნიერო გუნდისა და ჯანდაცვის სფეროში მომუშავე ონკოჰემატოლოგი ექიმების თანამშრომლობის ფარგლებში ხორციელდება და ის თბილისის სახელმწიფო უნივერსიტეტის, თბილისის მ. ზოდელავას სახელობის ჰემატოლოგიური ცენტრისა და დიდი ბრიტანეთის ვესტმინსტერის უნივერსიტეტის მრავალწლიანი თანამშრომლობის ნაწილია.

მკვლევართა ძირითადი ჯგუფის შემადგენლობა:

ნინა ფორაქიშვილი, პროფესორი, ბიოლოგიის მეცნიერებათა დოქტორი – 2003 წლიდან ვესტმინსტერის უნივერსიტეტის პროფესორი. მან პირველმა აღმოაჩინა CD180 რეცეპტორის სასიგნალო გზების გავლენა ქრონიკული ლიმფოციტური ლეიკემიის უჯრედების გადარჩენასა და სიკვდილიანობაზე (აპოპტოზი), რამაც დაავადების პროგნოზირების და მკურნალობის ახალი სტრატეგიის შემუშავებას უნდა შეუწყოს ხელი.

ბიოლოგიის მეცნიერებათა დოქტორი თამარ ცერცვაძე  – ქრონიკული ლიმფოციტური ლეიკემიის გამოცდილი მკვლევარი, მაღალი ხარისხის საერთაშორისო სამეცნიერო პუბლიკაციებით, სამეცნიერო პროექტებში მონაწილეობის, კოორდინაციისა და ხელმძღვანელობის კარგი გამოცდილებით.

ირინე დათიკაშვილი–დევიდი – მკვლევარი, მ. ზოდელავას ჰემატოლოგიის ცენტრის ექიმი–ჰემატოლოგი, კლინიკური კვლევის დეპარტამენტის ხელმძღვანელი.

პროფესორი პიტერ ლიდიარდი – პროექტის კონსულტანტი. დარტმუთის (აშშ) სამედიცინო სკოლის, ლონდონის და ვესტმისტერის უნივერსიტეტების და თბილისის სახელმწიფო უნივერსიტეტის საპატიო  პროფესორი.

ბიოლოგიის მეცნიერებათა დოქტორები ნინო ჭიკაძე, მარიამ თევზაძე, ასოცირებული პროფესორი ნინო გაჩეჩილაძე  და დოქტორანტი ანა ბილანიშვილი.

პროექტის მნიშვნელოვანი ასპექტია პაციენტებისთვის ქრონიკული ლიმოფციტური ლეიკემიის უფასო დიაგნოზის დასმა, რაც საკმაოდ ძვირადღირებული კვლევაა.

ქრონიკული ლიმფოციტური ლეიკემიის  ახალი კვლევის რაობასა და მნიშვნელობას პროფესორი ნინა ფორაქიშვილი განმარტავს.

რა მნიშვნელობა აქვს პროექტს საქართველოში კვლევა–სწავლების პროცესის განვითარების,  ეფექტიანი  პრაქტიკული  საექიმო  საქმიანობის  განხორციელებისა და ქართული მეცნიერების ინტერნაციონალიზაციის თვალსაზრისით?

ნინა ფორაქიშვილი: ქრონიკული ლიმფოციტური ლეიკემია (ქლლ) წარმოადგენს მსოფლიოში, საქართველოს ჩათვლით, ზრდასრულების ყველაზე გავრცელებულ ლეიკემიას, ანუ მას ეკუთვნის ყველა ლეიკემიების 30%. გამონაკლისს წარმოადგენს შორეული აღმოსავლეთის ქვეყნები (ჩინეთი, იაპონია, კორეა), სადაც ამ დაავადების შემთხვევითობა უფრო დაბალია.

ქლლ დიაგნოზის დასმა თანამედროვე აპარატურის დახმარებით, რომელიც ჩვენ კათედრაზე გაგვაჩნია ევროგაერთიანების გრანტების საშუალებით (ჩვენ ამ გრანტებს ვღებულობდით 20 წლის განმავლობაში (1996–2016), პრობლემას არ წარმოადგენს. საექიმო პრაქტიკული საქმიანობიდან გამომდინარე, ყველაზე რთულ პრობლემას დაავადების მიმდინარეობის პროგნოზი და პროგნოზთან დაკავშირებული მკურნალობის განსაზღვრაა. დაავადება ძალიან მრავალფეროვანია  (ჰეტეროგენული). ჩემი ქლლ-ზე მუშაობის 25 წლიანი გამოცდილებიდან გამომდინარე, სხვა ლეიკემიებისგან განსხვავებით, თითქმის არ არსებობს ორი ქლლ პაციენტი, რომელთა ლეიკემიური უჯრედები იდენტური იყოს. ეს შეეხება უჯრედებზე და უჯრედის შიგნით ექსპრესირებულ (წარმოდგენილ) მოლეკულებს, ე.წ. რეცეპტორებს; სასიგნალო გზებს (მაგალითად, უჯრედი გადარჩეს, თუ დაიღუპოს), გენურ ცვლილებებს. ამ მახასიათებლების ნაკრები თითოეულ პაციენტში თითქმის უნიკალურია.

აქედან გამომდინარე, ქლლ დაავადების მსვლელობა შეიძლება იყოს მრავალგვარი: ნელი, ასე ვთქვათ, კეთილთვისებიანი, როდესაც გაუარესება არ ხდება 10-15 წლის განმავლობაში, ან შეიძლება სწრაფად განვითარდეს და აგრესიული მკურნალობის გარეშე 1.5-2 წელიწადში შედეგი სავალალო იყოს. პირველ შემთხვევაში ხანდახან მიმართავენ „ლოდინისა და დაკვირვების“ (wait and watch) ტაქტიკას, ანუ მკურნალობას ადრევე არ იწყებენ. მეორე შემთხვევაში კი ადრინდელი მკურნალობა აუცილებელია. ამ ორ შემთხვევას შორის არსებობს ბევრი გარდამავალიც, სადაც მკურნალობა უნდა შეირჩეს ინდივიდუალურად. დღევანდელ დღეს არსებობს მკურნალობის საკმაოდ  ფართო სპექტრი: მოლეკულური თერაპია, იმუნოთერაპია, ქიმიოთერაპია, ღეროუჯრედოვანი თერაპია და მათი კომბინაციები. ამრიგად, ყველაზე მთავარი პრობლემაა მკურნალობის სწორი სტრატეგიის შერჩევა პროგნოზის საფუძველზე თითოეული პაციენტისთვის. ამას ჰქვია მკურნალობის სტრატიფიცირება.

მიუხედავად იმისა, რომ პროგნოზირების რამოდენიმე მიდგომა არსებობს, მათ შორის გაიდლაინებშიც, არც ერთი მათგანი არ არის სრულყოფილი. ჩვენი პროექტის მთავარი ამოცანაა, შესაბამისად, დავეხმაროთ კლინიცისტებს დაავადების მსვლელობის პროგნოზირებაში და მკურნალობაში, ანუ დავნერგოთ საქართველოში პაციენტის ინდივიდუალური თერაპიის პრინციპი.

პროექტის ფარგლებში გამართულ კვლევას ვატარებთ მაღალტექნოლოგიური მეთოდების და აპარატურის გამოყენებით. კვლევის ელემენტები, შესაბამისად, ფართოდ გამოიყენება პედაგოგიურ საქმიანობაში: სადიპლომო, სამაგისტრო და საბაკალავრო პროექტების შესასრულებლად, ანუ ჩვენს კვლევებში განათლების სხვადასხა საფეხურზე მდგომი სტუდენტები აქტიურად მონაწილეობენ. გარდა ამისა, დანერგილი მეთოდები და ტექნოლოგიები გვეხმარებიან სალექციო კურსების და პრაქტიკული მეცადინეობების ჩატარებაში.

გარდა რამოდენიმე ინგლისურენოვანი სახელმძღვანელოს თანაავტორობისა (ერთ-ერთი მათგანის ინფექციურ დაავადებებზე, Case Studies in Infectious disease, ახლად ამობეჭდილი ასლი დღეს მომივიდა ფოსტით და ბმულშია მისი ყდა), მე ვმუშაობ ქართულენოვანი იმუნოლოგიის კურსზე, რომელიც, ვიმედოვნებ, შემოდგომისთვის მზად უნდა იყოს.

ჩვენი კვლევა, როგორც ნებისმიერი თანამედროვე სამეცნიერო საქმიანობა, რასაკვირველია, საერთაშორისო ხასიათს ატარებს. ჩვენი სტატიები იბეჭდება მაღალიმფაქტფაქტორიან საერთაშორისო ჟურნალებში, აქტიურ მონაწილეობას ვიღებთ საერთაშორისო  კონფერენციებსა და კონგრესებში. ჩვენი თანაავტორები არიან მსოფლიოს წანყვანი სპეციალისტები, როგორიცაა, მაგალითად, ბრიტანელი პიტერ ლიდიარდი (Peter Lydyard, ლონდონი) და ნიკოლას კიორაცი (Nicholas Chiorazzi, ნიუ-იორკი).

პროექტის ფარგლებში მიმდინარეობს პაციენტების საკვლევი მასალის უფასო იმუნოტიპირება – შეაფასეთ აღნიშნული ფაქტი…

ნინა ფორაქიშვილი: როგოც უკვე ზემოთ ვახსენე, ქლლ-ის დიაგნოზის დასმა მარტივია, თუ ხელთ გვაქვს თანამედროვე აპარატურა (გამდინარე ციტომეტრი) და გყავს მაღალკვალიფიციური ექსპერტი, როგორიც არის ბიოლოგიის მეცნიერებათა დოქტორი  თამარ ცერცვაძე.  ჩვენ ვთვლით, რომ უფასო დიაგნოზის დადასტურება (რომელსაც ვაწვდით მკურნალ ექიმს: პაციენტებთან შეხება არ გვაქვს და კვლევა ჩვენთვის ანონიმურია) მაღალი ტექნოლოგიების გამოყენებით – ჩვენი კიდევ ერთი მნიშვნელოვანი უსასყიდლო წვლილია საქართველოში ჯანდაცვის განვითარების ეროვნულ საქმეში.  

უფრო მეტიც, როგორც ზემოთ აღვნიშნე, ქლლ-თვის უაღრესად მნიშვნელოვანია სწორი პროგნოზის დადგენა. ამ პროგნოზის ერთ-ერთი მნიშვნელოვანი კომპონენტია ქრომოსომული და გენური ცვლილებები, რომლისთვისაც საჭიროა ე.წ. FISH მეთოდი (ფლუორესცენტული ქსოვილში და ჰიბრიდიზაცია – Fluorescent in situ hybridisation). სწორედ ამ, საქართველოსთვის ახალი მეთოდის დანერგვით არის ამჟამად დაკავებული (ყველა სხვა საქმიანობასთან ერთად) ქალბატონი თამარ ცერცვაძე.

აღნიშნული კვლევის ჰიპოთეზა,  ძირითადად,  დაფუძნებულია თქვენს  წინა კვლევის – CD180 რეცეპტორის კვლევის შედეგებზე? ანუ მინდა ჩაგეკითხოთ ჰიპოთეზის შემუშავების პროცესის შესახებ…

ნინა ფორაქიშვილი: კი ბატონო, CD180 გახლავთ ქლლ პროგნოზირებისა და სტრატიფიკაციის ჩვენ მიერ წარმოდგენილი კანდიდატი მოლეკულა. ჩვენ ამ მოლეკულით თითქმის 20 წლის წინ დავინტერესდით და პირველი სტატია გამოვაქვეყნეთ 2005 წელს:

Porakishvili N, KulikovaN,JewellAP,Yoinou PY, Nedelec S, Yong K, Nathwani A, Heelan B, Duke V, Hamblin TJ, Wallace P, Ely P, Clark EA and Lydyard PM. Differentiational expression of CD180 by B chronic lymphocytic leukaemic cells with mutated and unmutated Ig Vh genes. Br J Haematol. 2005, 131: 313-319.

CD180-ის ექსპრესია (წარდგენა) ქლლ უჯრედების ზედაპირზე ისეთივე ჰეტეროგენულია, როგორც სხვა მარკერების… ჩვენი ბოლო გამოკვლევებით, CD180-ის ქლლ უჯრედზე არსებობა დაავადების დადებითი პროგნოზის მაჩვენებელია:

Kurtis Edwards, Kristina Zaitseva, Uzma Sayed, Emanuela V. Volpi, Amit Nathwani, John G. Gribben, Peter Lydyard, Sergey Krysov and Nino Porakishvili. Expression patterns of CD180 in the lymph nodes of patients with chronic lymphocytic leukaemia. British Journal of haematology. 2021 Jul 5;n/a(n/a: https://doi.org/10.1111/bjh.17680.

მანამდე კი ჩვენ პირველებმა დავადგინეთ, რომ არსებობს T ლიმფოციტების ახალი პოპულაცია, რომელიც მომატებულია ქლლ-ის დროს – CD4+ ციტოტოქსიური უჯრედები. ამ სტატიების ციტირება ძალიან ხშირია.

Porakishvili N, Roschupkina T, T Kalber, Jewell AP, Young K, Patterson K, Lydyard PM. Expansion of CD4+ T Cells with a cytotoxic phenotype in patients with B–Chronic Lymphocytic Leukaemia (B-CLL). ClinExpImmunol, 2001, 126: 29-36.

Porakishvili N, KardavaL,Jewell AP, Yong K, Glennie M, Akbar A, Lydyard PM. Perforin expressing CD4+T cells in patients with B cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL) are cytotoxic. Haematologica, 2004, 89: 435-443.

კონკრეტულად რა გავლენას იქონიებს კვლევის შედეგები ქრონიკული ლიმფოციტური ლეიკემიის  დიაგნოსტირების და მკურნალობის საკითხზე?

ნინა ფორაქიშვილი: როგორც მე უკვე ზემოთ ვახსენე, ჩვენი მთავარი მიზანია მნიშვნელოვანი წვლილი შევიტანოთ ქლლ მსვლელობის პროგნოზირებაში თითოეული ავადმყოფისთვის, რათა შერჩეული იყოს ინდივიდუალური მკურნალობის სქემა. ამისათვის უნდა დავნერგოთ CD180 – როგორც მნიშვნელოვანი პროგნოსტიკური მარკერი და ჩამოვაყალიბოთ მისი ექსპრესიის უპირატესობის მიზეზები პაციენტის გადარჩენისთვის. მაგალითად, ჩვენ  დავადგინეთ, რომ CD180-ს შეუძლია ლეიკემიური უჯრედების კვდომა გამოიწვიოს.

Porakishvili Nino, Vispute Ketki, Rajakaruna Nadeeka, Andrew Steele, Kulikova Nina, Clark Edward A., Rai Kanti R., NathwaniAmit, Damle Rajendra N., Chiorazzi Nicholas and Lydyard, Peter M. Rewiring of sIgM-mediated intracellular signaling through theCD180 Toll-like receptor. Molecular Medicine, 2015, 21: 46-57.

და თუ ეს ასეა, ჩვენ შეგვიძლია CD180 ასევე განვიხილოთ როგორც მოლეკულური თერაპიის ახალი სამიზნეც. სხვათა შორის, არა მხოლოდ ქლლ–თვის. CD180 –ს შესახებ ახლახანს ჩაბარებული გვაქვს დასაბეჭდად Molecular Medicine (აშშ) ჟურნალში დიდი მიმოხილვითი სტატია, სადაც გაანალიზებულია CD180-ის პოტენციური როლი მთელი რიგი ავთვისებიანი და აუტოიმუნური დაავადებების მკურნალობაში.

ასე რომ, კვლევა გრძელდება და ამ კვლევაში თსუ-ს იმუნოლოგიის და მიკრობიოლოგიის კათედრა მსოფლიოში მოწინავე პოზიციებს ინარჩუნებს.